SelO 효소와 미토콘드리아 NAD+ 조절 — Cell 2026 논문 정리

광화문경희한의원 원장 홍현준  |  SelO-NAD+ 미토콘드리아 기전 의학정보

안녕하세요. 광화문경희한의원 원장 홍현준입니다.
오늘은 SelO 효소의 NAD+ 가수분해와 미토콘드리아 항상성 보호 기전에 대해서 정리해드리겠습니다.

1. SelO란 무엇인가?

SelO(SELENOO)는 미토콘드리아 기질에 존재하는 보존된 효소입니다. 기존에는 단백질 AMPylation 효소로만 알려져 있었으나, 이번 Cell 2026 연구에서 NAD+를 NMN과 AMP로 가수분해하는 새로운 NADase 활성이 발견되었습니다. SelO는 간세포에서 특히 높게 발현되며(상위 16%), 세균부터 포유류까지 진화적으로 고도로 보존된 효소입니다. 가장 주목할 특징은 C-말단에 자연 아미노산 중 가장 강력한 친핵체인 셀레노시스테인(selenocysteine, Sec)을 보유한다는 점입니다.

2. NAD+ 가수분해 반응 기전

AlphaFold2 기반 역도킹 스크리닝을 통해 SelO가 미토콘드리아 NAD+ 결합 단백질로 발굴되었습니다. 정제한 SelO 단백질과 NAD+ 반응 시 NMN과 AMP가 생성됨을 LC-MS/MS와 HPLC-UV로 확인했습니다. 이 반응은 Michaelis-Menten 동역학을 따르며, Mn2+이 필수 조인자입니다.

• 반응식: NAD+ + H₂O → NMN + AMP (Mn²⁺ 조인자 필요)
• pH 감응성: 기질 pH 상승(7.2 → 9.0+) 시 활성 현저히 증가
• 기질 특이성: NAD+, NADH 가수분해 가능 / FAD, NADP+ 불가

3. 셀레노시스테인 Sec667의 중요성

SelO의 C-말단에 위치한 셀레노시스테인 667번(Sec667)은 NADase 활성의 핵심 잔기입니다. ydiU(대장균 SelO 동족체) 결정구조 분석에서 이 잔기가 NAD+의 가수분해 절단 부위 인근에 위치함을 확인했습니다. C667A 돌연변이는 NADase 활성만 선택적으로 억제하며 AMPylation 활성은 유지합니다. 셀레늄 공급이 충분할 때는 Sec667을 포함하는 완전한 형태의 SelO가 우세하게 발현되어 높은 NADase 활성을 보입니다. 셀레노시스테인 코돈(UGA)은 셀레늄 부족 시 종결 코돈으로 인식되어 NADase 활성이 없는 단축 형태가 생성됩니다. 따라서 셀레늄 영양 상태가 SelO의 기능과 미토콘드리아 건강에 직접적 영향을 줍니다.

4. 지방산 산화(FAO) 억제 기전

간 특이적 SelO KO 마우스에서 GSEA 분석 결과 TCA cycle과 FAO 관련 유전자들이 가장 크게 상향 조절되었습니다. SelO는 FAO의 핵심 효소 복합체인 MTP(mitochondrial trifunctional protein — HADHA/HADHB 복합체)와 직접 결합합니다. SelO는 FAO 복합체 주변의 NAD+를 국소적으로 가수분해하여 HADHA의 효소 활성을 억제합니다. 이는 지방산 β산화를 억제하여 지질 대사를 조절하는 독특한 spatiotemporal 기전입니다. 이 상호작용은 E. coli(ydiU-fadB)까지 진화적으로 보존되어 있습니다.

5. 미토콘드리아 항상성 보호 역할

SelO는 단순한 지질 대사 조절자를 넘어 미토콘드리아 항상성의 핵심 보호 인자입니다. 미토콘드리아 호흡이 과도하게 활성화되면 기질 pH가 상승하고, 이 신호가 SelO를 활성화합니다. SelO에 의한 NAD+ 가수분해는 미토콘드리아 호흡을 억제하여 과부하를 방지합니다.

간 특이적 KO 마우스에서 미토콘드리아 단편화, OMM 결함, 간 손상(ALT/AST 상승)이 관찰되었는데, 이 모든 표현형이 WT SelO 재도입으로 구제되었습니다. 즉, SelO의 NADase 활성이 미토콘드리아 구조적·기능적 건강 유지에 필수적입니다.

NAD+는 이 미토콘드리아의 터빈을 돌리는 '핵심 연료(전자 운반체)'이자 '운영 시스템(신호 전달자)' 역할을 합니다. NAD+에 의한 에너지 전달과정이 과도하게 되면

1. 미토콘드리아 내에 사용되지 못한 전자가 정체되어 쌓여 활성산소를 만들게 됩니다.

2. NAD+ 에 의한 미토콘드리아의 막전위 차이가 커지게 되면, 미토콘드리아는 전압차이를 버티기 위해 과도한 손상과 스트레스를 받게 됩니다.

3. NAD+ 는 세포신호를 전달하는 매개체이기도 합니다. 과도한 NAD+는 정상적인 신호전달을 방해하여 미토파지, 오토파지가 제대로 실행이 안되는 등 문제를 만들 수 있습니다.

6. 셀레늄-NAD+-미토콘드리아 임상 연결 고리

이 연구는 셀레늄, NAD+, 미토콘드리아 건강을 하나의 분자 축으로 연결합니다. 셀레늄 결핍은 SelO NADase 활성 저하 → 미토콘드리아 항상성 손상으로 이어질 수 있습니다. NAD+ 전구체(NMN, NR) 보충 치료 시 SelO의 NAD+ 소비 활성을 고려해야 합니다. 비알코올성 지방간(NAFLD) 등 대사 질환에서 SelO의 역할이 새로운 치료 타겟으로 주목됩니다. 한의학적으로는 셀레늄 풍부 식품(마늘, 부추, 해산물)의 미토콘드리아 보호 기전에 새로운 분자적 근거를 제공합니다.

핵심 정리

• SelO는 미토콘드리아 기질에서 NAD+를 NMN과 AMP로 가수분해하는 최초 보고된 효소다
• 셀레노시스테인 Sec667이 핵심 잔기로 셀레늄 영양 상태가 미토콘드리아 건강에 직결된다
• SelO는 FAO 효소 복합체(MTP)와 직접 결합하여 지방산 산화를 국소적으로 억제한다
• SelO는 미토콘드리아 과활성화 시 활성화되어 항상성을 보호하는 음성 되먹임 기전이다
• 셀레늄 결핍은 SelO 기능 저하로 이어져 미토콘드리아 손상 위험을 높일 수 있다

Key Summary (English)

• SelO is the first characterized enzyme that hydrolyzes NAD+ to NMN + AMP in the mitochondrial matrix
• Selenocysteine Sec667 is the catalytic residue, directly linking dietary selenium to mitochondrial health
• SelO physically associates with the MTP (HADHA/HADHB) complex and locally suppresses fatty acid β-oxidation
• SelO serves as a negative feedback mechanism activated by elevated matrix pH during mitochondrial overactivation
• Selenium deficiency may impair SelO function, increasing risk of mitochondrial dysfunction

【그림 설명】 이 그래픽은 SelO의 두 가지 핵심 역할을 보여줍니다.

▲ 상단 (노란 배경): SelO(및 대장균 동족체 ydiU)가 NAD⁺에 물(+H₂O)을 더해 NMN과 AMP로 가수분해하는 반응을 나타냅니다. 이 반응은 세균(E. coli)부터 포유류 세포의 미토콘드리아(점선 확대)까지 진화적으로 보존되어 있습니다.

▼ 하단 (초록 배경 — 미토콘드리아 내부): 미토콘드리아 호흡이 과활성화되면 기질 pH가 상승(pH↑)하고, 이 신호가 SelO를 활성화합니다. 활성화된 SelO는 ① ETC(전자전달계) 복합체 근방에서 NAD⁺를 가수분해해 에너지 생산을 음성 조절(−)하고, ② 지방산 β산화(FAO)의 핵심 효소인 MTP 복합체(HADHA/HADHB)와 직접 결합해 지방산 산화 반응을 국소적으로 억제합니다. 이 두 가지 음성 되먹임 기전을 통해 SelO는 미토콘드리아 항상성(Mitochondrial homeostasis)을 보호합니다.

참고문헌

Jia X, Zhang T, Yang C, et al. NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis. Cell. 2026;189(10):2633-2647. doi:10.1016/j.cell.2026.01.033